Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
Цимевен (9-(1,3-дигидрокси-2-пропоксиметил) гуанин) - синтетический нуклеозидный аналог гуанина, который подавляет репликацию вирусов герпеса как in vitro, так и in vivo. К ганцикловиру чувствительны такие вирусы человека, как цитомегаловирус (ЦМВ), вирусы простого герпеса 1-го и 2-го типов (HSV-1 и HSV-2), вирус Эпштейна - Барр и вирус Varicella zoster. Клинические исследования ограничивались оценкой эффективности препарата у больных ЦМВ-инфекцией.
В клетке ганцикловир фосфорилируется клеточной деоксигуанозинкиназой до ганцикловира монофосфата. Последующее фосфорилирование осуществляется посредством нескольких клеточных киназ с образованием ганцикловира трифосфата. В клетках, инфицированных ЦМВ, концентрация клеточных киназ и ганцикловира трифосфата повышена приблизительно в 10 раз. Таким образом, в пораженных вирусом клетках происходит усиленное фосфорилирование ганцикловира. В этих клетках ганцикловира трифосфат медленно метаболизируется, причем 50-70% его остается через 18 ч после удаления ганцикловира из внеклеточной жидкости. Противовирусная активность ганцикловира обусловлена подавлением синтеза ДНК вируса путем конкурентного ингибирования включения деоксигуанозина трифосфата в ДНК под действием ДНК-полимеразы. Вследствие включения ганцикловира трифосфата в ДНК вируса прекращается ее синтез или очень ограничивается ее удлинение.
У больных с нормальной функцией почек период полувыведения ганцикловира из плазмы крови после в/в введения в дозе 5 мг/кг массы тела в среднем составляет 2,9 ч; среднее значение системного клиренса - 3,64 мл/мин/кг. Введение препарата в дозе 5 мг/кг 2 раза в сутки в течение 14 дней не приводило к кумуляции активного вещества в плазме крови. Как показано ниже, нарушение почечной функции приводит к изменению фармакокинетики ганцикловира.
Креатинин сыворотки крови, мкмоль/л
Системный клиренс в плазме крови, мл/мин · кг
Период полувыведения из плазмы крови, ч
<124
3,64
2,9
125-225
2
5,3
226-398
1,11
9,7
>398
0,33
28,5
Показания: цитомегаловирусный ретинит, генерализованная цитомегаловирусная инфекция у больных СПИДом, клинически выраженная цитомегаловирусная инфекция у больных с иммуносупрессией. Цитомегаловирусный колит, эзофагит, пневмония, другие поражения внутренних органов.
Профилактика цитомегаловирусной инфекции после трансплантации органов на фоне противоопухолевой химиотерапии у больных СПИДом.
Показания
цитомегаловирусный ретинит, генерализованная цитомегаловирусная инфекция у больных СПИДом, клинически выраженная цитомегаловирусная инфекция у больных с иммуносупрессией. Цитомегаловирусный колит, эзофагит, пневмония, другие поражения внутренних органов.
Профилактика цитомегаловирусной инфекции после трансплантации органов, на фоне противоопухолевой химиотерапии у больных СПИДом.
Применение
р-р, полученный при разведении стерильного порошка Цимевена, предназначен только для в/в введения.
Нельзя превышать рекомендуемые дозы, частоту или скорость инфузии.
Начальное лечение - инфузионное введение препарата в дозе 5 мг/кг с постоянной скоростью в течение 1 ч; интервал между введениями - 12 ч (10 мг/кг/сут). Препарат применяют в течение 14-21 дня у больных с нормальной функцией почек.
Поддерживающее лечение назначают больным с ослабленной иммунной системой, у которых существует опасность рецидива цитомегаловирусного ретинита. Препарат вводят в суточной дозе 6 мг/кг 5 раз в неделю или по 5 мг/кг ежедневно.
Лечение прогрессирующего заболевания - больным СПИДом может потребоваться лечение в течение неопределенного времени, но даже при постоянной поддерживающей терапии ретинит может прогрессировать. Больным с ретинитом, прогрессирующим в ходе поддерживающего лечения или после отмены препарата, можно провести повторный курс лечения с таким же режимом дозирования, как при начальном лечении.
Больным с почечной недостаточностью дозы следует корригировать следующим образом:
Креатинин сыворотки крови, ммоль/л
Доза, мг/кг
Интервал между введениями, ч
<124
5,0
12
125-225
2,5
12
226-398
2,5
24
>398
1,25
24
В/м или п/к введение может вызвать сильное раздражение тканей вследствие высокого рН р-ра ганцикловира! Следует избегать быстрого или струйного в/в введения, поскольку избыточная концентрация ганцикловира в плазме крови может усилить его токсичность.
Чтобы растворить содержимое флакона (содержащего эквивалент 500 мг ганцикловира), в него следует добавить 10 мл воды для инъекций. Для инъекций нельзя использовать бактериостатическую воду, содержащую парагидроксибензоаты, поскольку они несовместимы со стерильным порошком ганцикловира и могут вызвать образование осадка.
При растворении содержимого флакона следует соблюдать меры предосторожности. Эту манипуляцию рекомендуют проводить в полиэтиленовых перчатках и защитных очках, чтобы избежать контакта с содержимым в случае повреждения флакона. При попадании р-ра на кожу или слизистую оболочку его следует смыть водой с мылом. Глаза необходимо промывать чистой водой не менее 15 мин.
Для растворения препарата флакон следует встряхнуть. Р-р нужно визуально оценить для обнаружения возможных механических примесей.
Из флакона с р-ром (концентрация ганцикловира 50 мг/мл) отбирают необходимый объем, который рассчитывают исходя из массы тела больного и показаний и добавляют к соответствующей инфузионной жидкости (обычно 100 мл) для вливания в течение 1 ч. Не рекомендуют использовать инфузионные р-ры с концентрацией выше 10 мг/мл. С ганцикловиром совместимы следующие инфузионные жидкости: изотонический р-р натрия хлорида; 5% р-р декстрозы в воде; р-р Рингера (натрия хлорид, калия хлорид и кальция хлорид в воде для инъекций); лактатный р-р Рингера (кальция хлорид, калия хлорид, натрия хлорид и натрия лактат в воде для инъекций).
Поскольку бактериостатическую воду применять нельзя, все инфузионные р-ры ганцикловира необходимо использовать не позже чем через 24 ч с момента разведения, чтобы снизить опасность бактериальной контаминации. Содержащие ганцикловир инфузионные р-ры можно хранить в течение 24 ч в холодильнике; не замораживать.
Противопоказания
период беременности и кормления грудью; известная или предполагаемая повышенная чувствительность к ганцикловиру или ацикловиру. Цимевен не применяют у больных с нейтропенией <500/мм3 и у детей в возрасте младше 12 лет.
Побочные эфекты
Система крови: эозинофилия, нейтропения (38%), тромбоцитопения (19%).
Лабораторные исследования. Учитывая высокую частоту нейтропении или лейкопении у больных, получающих Цимевен, рекомендуют определять количество лейкоцитов каждые 2 дня в течение первых 14 дней лечения ганцикловиром. У пациентов, у которых ганцикловир в прошлом вызывал лейкопению, а также у больных с исходным количеством лейкоцитов <2000/мм3 этот показатель следует определять ежедневно.
Общие: озноб, отеки, инфекции, недомогание.
Сердечно-сосудистые: аритмия, артериальная гипертензия и гипотензия.
ЦНС: парадоксальные мысли или сновидения, атаксия, кома, спутанность сознания, головокружение, головная боль, раздражительность, парестезии, психоз, сонливость, тремор, судороги. В целом неврологические проявления отмечают у 5% больных.
Система пищеварения: тошнота, рвота, анорексия, диарея, кровотечения, боль в животе.
Отклонения лабораторных показателей: снижение уровня глюкозы в крови.
Дыхательная система: одышка.
Кожа и ее придатки: алопеция, зуд, крапивница.
Органы чувств: отслоение сетчатки у больных СПИДом с цитомегаловирусным ретинитом.
Мочевыделительная система: гематурия, повышение уровня креатинина и азота мочевины в крови.
Реакции в месте введения: воспаление, боль, флебит.
Результаты исследований, проведенных на животных, свидетельствуют, что возможным побочным действием является угнетение сперматогенеза, обратимое при введении препарата в низких дозах и необратимое - в высоких. Клинические данные в отношении этого побочного действия пока отсутствуют. Вероятно, что в/в введение Цимевена в рекомендуемых дозах будет вызывать преходящее или стойкое угнетение сперматогенеза. Результаты исследований, проведенных на животных, также указывают, что у женщин возможно стойкое подавление репродуктивной функции. Мужчины и женщины детородного возраста при лечении Цимевеном должны использовать эффективные методы контрацепции. Мужчинам следует пользоваться барьерным методом контрацепции в течение 90 дней после окончания лечения.
Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют, что Цимевен вызывает точечные и хромосомные мутации в клетках млекопитающих in vitro и in vivo, поэтому его следует считать потенциально канцерогенным веществом.
Особые указания
приблизительно у 40% больных, которые получают Цимевен в/в, развивается нейтропения (количество нейтрофильных гранулоцитов <1000/мм3), поэтому Цимевен следует с осторожностью применять при уже имеющейся цитопении или у пациентов с цитопеническими реакциями на другие лекарственные средства в анамнезе, а также у больных, в прошлом подвергавшихся облучению или получавших препараты и химические вещества с миелосупрессивным действием.
Цимевен не следует назначать, если количество нейтрофильных гранулоцитов снижается до уровня <500/мм3. Нейтропения чаще возникает на протяжении 1 или 2-й недели индукционной терапии и до достижения суммарной дозы 200 мг/кг массы тела. Количество нейтрофильных гранулоцитов обычно нормализуется на протяжении 2-5 дней после отмены препарата или снижения дозы.
Тромбоцитопению (количество тромбоцитов <50 000/мм3) отмечали у 20% больных, которые получали Цимевен. Снижение количества тромбоцитов чаще выявляли у больных с ятрогенной иммуносупрессией после лечения иммунодепресантами, чем у больных СПИДом. У больных с количеством тромбоцитов <100 000/мм3 также повышен риск данного токсического действия ганцикловира.
С осторожностью назначают Цимевен при нарушениях функции почек. У больных со сниженным клиренсом креатинина возможно увеличение как периода полувыведения ганцикловира, так и повышение его максимальной концентрации в плазме крови. У небольшого количества больных после проведения гемодиализа уровень ганцикловира в плазме крови снижался примерно на 50%.
Введение Цимевена путем в/в инфузии должно сопровождаться достаточной гидратацией организма, поскольку ганцикловир выделяется почками, и нормальный клиренс зависит от их адекватной функции. Если почечная функция нарушена, требуется коррекция дозы. Такая коррекция должна основываться на показателях уровня креатинина в плазме крови.
Высокие дозы или более высокая скорость введения препарата могут привести к повышенной токсичности, поэтому следует строго придерживаться указаний по применению препарата.
Необходимо избегать попадания препарата на кожу и слизистую оболочку.
Р-ры Цимевена имеют высокий рН 9-11 и могут вызвать развитие флебита и/или боли в месте в/в инфузии. Необходимо следить, чтобы ганцикловир вводили лишь в вены с достаточным кровотоком, обеспечивающим быстрое разведение и распределение препарата.
В период лечения Цимевеном необходимо применять надежные методы контрацепции, мужчины должны использовать их на протяжении еще 3 мес после окончания лечения.
Исследование эффективности и безопасности применения препарата у больных пожилого возраста не проводили. Поскольку у них часто отмечают снижение функции почек, при назначении Цимевена этим пациентам следует учитывать их состояние.
Клинический опыт лечения цитомегаловирусных инфекций Цимевеном у пациентов в возрасте младше 12 лет ограничен. Побочные эффекты, выявляемые в этой группе, мало отличались от таковых у взрослых пациентов. Тем не менее к применению Цимевена у детей необходимо подходить с особой осторожностью, учитывая возможность отдаленного канцерогенного эффекта и токсического влияния на репродуктивную функцию. Назначать препарат детям возможно лишь после тщательного обследования и лишь в том случае, когда, по мнению врача, возможный терапевтический эффект превышает потенциальный риск. Цимевен не показан для лечения врожденной или неонатальной цитомегаловирусной инфекции.
У пациентов, применяющих Цимевен, возможны судороги, сонливость, головокружение, атаксия, спутанность сознания и/или кома. В этом случае в период лечения препаратом необходимо избегать управления транспортными средствами и работы с потенциально опасными механизмами.
Взаимодействие
связывание ганцикловира с белками плазмы крови составляет лишь 1-2%, поэтому взаимодействий, основанных на вытеснении препарата из участков связи с белками, ожидать не приходится.
Возможно пробенецид, как другие лекарственные средства, снижающие канальцевую секрецию или реабсорбцию в почках, может снижать почечный клиренс ганцикловира и увеличивать период его полувыведения.
Препараты, подавляющие репликацию быстро делящихся клеточных популяций (таких, как клетки костного мозга, сперматогонии и клетки ростковых слоев кожи и слизистой оболочки пищеварительного тракта), при назначении одновременно с Цимевеном, а также до или после него могут вызывать аддитивные токсические реакции. Из-за этого сочетание ганцикловира с такими препаратами, как дапсон, пентамидин, флуцитозин, винкристин, винбластин, адриамицин, амфотерицин В, ко-тримоксазол или аналоги нуклеозидов, допустимо только в тех случаях, когда потенциальная польза превышает возможный риск.
Зидовудин, как и Цимевен, может вызывать нейтропению и анемию, поэтому не рекомендуют назначать их одновременно в начале терапии ганцикловиром. Если больного переводят на поддерживающее лечение Цимевеном, врач по своему усмотрению может назначить зидовудин. Полученные до настоящего времени на небольшом количестве больных данные свидетельствуют, что у большинства пациентов поддерживающая терапия ганцикловиром в сочетании с зидовудином в рекомендованных дозах вызывала тяжелую нейтропению.
При одновременном применении Цимевена с имипенемом/циластатином с ганцикловиром отмечали генерализованные судороги. Эти препараты можно использовать вместе только после тщательной оценки существующего риска.
Можно ожидать, что одновременное назначение микофенолата и ганцикловира, конкурирующих за механизм почечной канальцевой секреции, может приводить к повышению концентраций ганцикловира и MPAG (неактивного метаболита микофенолата) в сыворотке крови. Пациенты с нарушением функции почек, которым назначают ганцикловир и микофенолат одновременно, должны находиться под наблюдением; ганцикловир следует назначать только в рекомендуемой дозе. Значительных изменений фармакокинетики MPA (активного метаболита микофенолата) не отмечено, поэтому нет необходимости в коррекции дозы микофенолата.
Передозировка
возможна обратимая нейтропения; для быстрого снижения уровня препарата в плазме крови можно провести гемодиализ.
Условия хранения
при температуре не выше 30 °С. Срок годности - 3 года.
